Durante la época precolombina, el volcán Masaya era objeto de veneración por parte de los indígenas. Ellos creían que las erupciones eran señales de furia generada por los dioses y para apaciguarlas ofrecían sacrificios, incluyendo niños pequeños y doncellas.

Posteriormente, durante la Conquista, los españoles bautizaron al volcán activo como "La boca del Infierno". En el siglo XVI y con la idea de conjurar al Demonio, colocaron en la orilla del  cráter la denominada "Cruz de Bobadilla" (en honor al Padre Francisco Bobadilla).

El volcán fue visitado por varios españoles buscadores de "el oro del volcán". Gonzalo Fernández de Oviedo, en 1529, y el Fraile Blas del Castillo, en 1538, estaban entre los excavadores que fracasaron; el primero de ellos lo visitó, exploró y escribió su historia.

En 1670, el Volcán Nindirí tuvo su última erupción seguida por la del Volcán Masaya en 1772. La lava de esta segunda erupción avanzó como un río de fuego hasta el área conocida hoy en día como Piedra Quemada. En 1852, un nuevo cráter (Santiago) se formó entre los dos volcanes existentes. Durante este período se formó también el cráter San Pedro, actualmente apagado.

El volcán Masaya es el más activo de la región. Desde que los españoles lo describieron por primera vez en 1529,  ha tenido por lo menos 19 erupciones. De 1965 a 1979 mantuvo un lago de la lava activa. Su más reciente erupción fue en 1993.

El volcán Masaya es un volcán basáltico "raro" porque ha tenido erupciones explosivas. La erupción de 4,550 A.C. fue una de las más grandes ocurridas en nuestro planeta en los últimos 10,000 años.

El volcán Masaya es una caldera de 4x7 millas (6x11.5 km) que contiene 13 orificios. La mayor parte de la actividad de los mismos consistió de la emanación de lava basáltica. Las erupciones piroclásticas han construido tres conos principales: Masaya, Nindirí y Santiago. El cráter Santiago se formó entre 1850-1853. Los restos alrededor del cráter indican posibles fuentes de fuego en el Masaya, el único (que se sepa) con ocurrencias de este tipo de erupción en centroamérica.

En ocasiones, el volcán emite grandes cantidades de dióxido de azufre. En 1981, el dióxido de azufre fue liberado del Cráter del Santiago a una velocidad de 500,000 toneladas por año. Tres períodos similares de actividad gaseosa ocurrieron en este siglo. Los vulcanólogos estudian estos eventos para entender el impacto de la lluvia ácida en la salud de las personas.